سندروم ژوبرت

مقدمه

سندروم ژوبرت یک اختلال مغزی و نادر است که با سه مشخصه زیر شناسایی می شود:

1. علامت یا نشانه ی دندان مولر در MRI
2. هایپوتونی (پایین بودن تون عضلات کل بدن)
3. تاخیر رشدی عمومی

که در ادامه به بررسی تمام این موارد خواهیم پرداخت:

سندروم ژوبرت چیست؟

سندروم ژوبرت (به انگلیسی: Joubert syndrome ) یک اختلال مغزی نادر است که مشخصه ای از عدم وجود یا عدم توسعه ی ناحیه ورمیس مخچه (ناحیه ای از مغز که کنترل تعادل و هماهنگی را انجام می دهد) و همچنین ساقه مغز (ارتباط دهنده ی مغز و نخاع) است.

این دو اختلال در کنار یکدیگر “نشانه ی دندان نیش ( molar tooth sign)” را ایجاد می کنند. در واقع این نشانه در MRI مغز دیده می شود. زمانی که به تصویر MRI نگاه کنید، فرمی شبیه دندان نیش در آن دیده خواهد شد.

شایع ترین ویژگی های سندرم ژوبرت در نوزادان شامل:

• تنفس تند غیرعادی(هایپرپنه)
• کاهش تون عضلانی (هایپوتونیا)
• حرکات چشم غیر طبیعی
• اختلال در رشد ذهنی
• عدم توانایی هماهنگی حرکات ارادی عضلانی (آتاکسی)

تغییر شکل های جسمی نیز ممکن است وجود داشته باشد، مانند:

• انگشتان دست و پای اضافی (پلی داکتیلی polydactyly)
• شکاف لب و یا کام
• ناهنجاری های زبان

ناهنجاری های کلیوی و کبدی می تواند رخ دهد و همچنین ممکن است تشنج ایجاد شود.

بسیاری از موارد سندرم ژوبرت ظاهرا پراکنده هستند (یعنی احتمال وراثت کمی دارند). در بیشتر مواردی که سندرم ژوبرت به ارث رسیده است، واثت به روش اتوزوم مغلوب (به معنی هر دو والدین باید یک نسخه از جهش داشته باشند) می باشد، که از طریق جهش در حداقل ۱۰ ژن مختلف، از جمله NPHP1، AHI1 و CEP290 رخ می دهد.

علائم سندروم ژوبرت چیست؟

به برخی از علائم سندروم ژوبرت در قسمت قبل اشاره کردیم. در اینجا تمام علائم سندروم ژوبرت را همراه با توضیحات آن بیان خواهیم کرد.

مخچه مسئول هماهنگی، تعادل و کنترل حرکات ظریف و حساس است. ساقه ی مغز نیز مسئول اعمال حیاتی، بخش هایی در کنترل عضلات سر و صورت و… است. همانطور که گفتیم در سندرم ژوبرت این دو ناحیه آسیب می بیند. پس بیشترین علائمی که دیده می شود در نتیجه ی بدعملکردی این مناطق است.

اکثر نوزادان مبتلا به سندرم ژوبرت دارای کاهش تون عضلانی (هایپوتونی hypotonia) هستند که در اوایل دوران کودکی متحمل حرکات هماهنگ (آتاکسی) می شوند.

کودکان مبتلا ممکن است علایمی از نفس های غیرمعمول سریع یا آهسته (هایپرپنه hyperpnea) داشته باشند که به تدریج در مدت کوتاهی پس از تولد اتفاق می افتد. این مشکل ممکن است با استرس عاطفی تشدید شود، اما به تدریج با افزایش سن نوزاد بهبود می یابد. معمولا در حدود ۶ ماهگی نیز از بین می رود.

حرکات چشم غیر طبیعی نیز رایج هستند. آپراکسی حرکتی-چشم (apraxia oculomotor) اغلب اتفاق می افتد و سبب دشواری حرکت چشم ها از طرفی به طرف دیگر می شود. افراد مبتلا به آپراکسی حرکتی-چشم باید سر خود را برای دیدن محیط خود بجای چشم ها بچرخانند تا دید مناسبی پیدا کنند.

توانایی های رشد، به ویژه زبان و مهارت های حرکتی، با شدت متغیر تأخیر می یابند. ناتوانی های فکری خفیف تا شدید رایج است، اما برخی از افراد مبتلا به سندرم ژوبرت توانایی های فکری نرمال دارند.

ویژگی های خاص چهره ای نیز مشخص هستند. این ویژگی ها شامل پیشانی پهن، ابروهای شیب دار، افتادگی پلک (پتوز)، چشم های دارای فاصله زیاد، گوش های فرورفته و دهان مثلثی شکل است.

سندروم ژوبرت می تواند طیف وسیعی از علائم و نشانه های اضافی را ایجاد کند. این وضعیت گاهی با سایر اختلالات چشم مرتبط است (مثل دیستروفی شبکیه، که می تواند باعث از بین رفتن دید) شود. بیماری کلیوی، بیماری کبد، اختلالات اسکلتی (مانند انگشتان دست و پای اضافی)، و مشکلات هورمونی (غدد درون ریز).

هنگامی که ویژگی های مشخصی از سندرم ژوبرت با یکی یا بیشتر از این ویژگی های اضافی روبرو می شوند، محققان به وضعیت “سندرم ژوبرت و اختلالات مرتبط (JSRD)” یا به عنوان یک زیرمجموعه از سندرم ژوبرت اشاره می کنند.

لیست کامل علائم سندروم ژوبرت

۸۰ تا ۹۹ درصد افراد دارای سندروم ژوبرت دارای علائم زیر هستند:

• آپنه تنفسی (قطع موقتی تنفس بخصوص در حین خواب)
• آتاکسی (عدم تعادل و هماهنگی)
• رشد ناکامل ورمیس مخچه
• تاخیر رشد عمومی
• کم توانی ذهنی
• پایین بودن تون عضلانی (هایپوتونی)
• آپراکسی چشمی-حرکتی

۳۰ تا ۷۹ درصد افراد علائم زیر را تجربه می کنند:

• مشکلات تغذیه و بلع در نوزادی
• اختلال و مشکل در راه رفتن
• صورت کشیده
• نیستاگموس (حرکات چشمی سریع و غیرارادی)

۵ تا ۲۹ درصد افراد علائم زیر را تجربه می کنند:

• بدشکلی های قسمت body مهره های ستون فقرات
• بدشکلی محور هیپوتالاموس-هیپوفیز
• بدشکلی بینی با بینی نوک بالا و مشکلات تیغه بینی (Anteverted nares)
• رشد ناکامل کورپوس کالوزوم (ارتباط دهنده ی دو نیمکره ی مغز)
• انسفالوسل (Encephalocele): بیرون زدگی مغز و پوشش روی آن از جمجمه یا استخوانی که بد تشکیل شده است
• پلی داکتیلی دست (Hand polydactyly): انگشت اضافی
• پلی داکتیلی پا (Foot polydactyly): رشد استخوان و انگشت اضافه در پا
• ابرو بسیار منحنی
• هیدروسفالی
• چشم گربه ای
• مننگوسل پس سری
• شکاف کام
• شیارهای بیش از اندازه در مغز (Polymicrogyria)
• پل بینی برجسته
• پتوز: افتادگی پلک بالا
• کیست کلیه
• تشنج
• اسکولیوز (انحراف ستون فقرات)
• تمام ارگان‌های بدن در سمت اشتباهی باشند
• ترمور یا لرزش

علائم نادر سندروم ژوبرت

علائم زیر نادر هستند و میزان درصد شیوع آنها نامعلوم است:

• اختلال تعقیب بینایی
• بدشکلی های پا
• رفتارهای تکانشی
• وراثت اتوزیمی مغلوب
• دیسپلازی ساقه مغز
• بیش فعالی
• اسپاسم نیمه ی صورت
• اپی کانتوس (Epicanthus): چین های عمودی پوست در چشم
• هایپوتونی عمومی (شل بودن کل بدن)
• کوچک ماندن ساقه مغز
• ماکروسفالی: بزرگی جمجمه
• ماکروگلاسیا: بزرگی بیش از اندازه زبان
• مشکلات تنفسی در نوزادان تازه متولد شده
• پیشانی برجسته
• زبان بیرون آمده
• به خود آسیب رساندن
• دهان باز مثلثی شکل

(توجه! وجود تمام موارد فوق در یک فرد بسیار نادر است. این موارد علائمی است که در افراد دارای سندرم ژوبرت دیده شده است. همچنین از منبع معتبری تهیه شده است: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6802 )

علت ایجاد سندرم ژوبرت چیست؟

سندرم ژوبرت می تواند به علت جهش در بیش از ۳۰ ژن ایجاد شود. پروتئین تولید شده از این ژن ها با نقش در ساختار سلولی به نام سیلیا یا مژک های اولیه شناخته شده است.

مژک های اولیه میکروسکوپی و با برآمدگی انگشت مانندی هستند که از سطح سلول خارج می شود و در سنجش محیط فیزیکی و سیگنالینگ شیمیایی دخیل می باشند. مژک های اولیه برای ساختار و عملکرد بسیاری از انواع سلول ها، از جمله سلول های مغزی (نورون ها) و سلول های خاصی در کلیه ها و کبد مهم هستند.

مژک های اولیه برای درک دروندادهای حسی ضروری است که توسط مغز برای دیدن، شنیدن و بویایی تفسیر می شود.

جهش در ژن های مرتبط با سندرم ژوبرت منجر به مشکلات ساختاری و عملکردی مژک های اولیه می شود. نقص در این ساختارهای سلولی می تواند مسیرهای مهم سیگنالینگ شیمیایی را در طول رشد ایجاد کند.

اگر چه محققان بر این باورند که شیوع اولیه نقص ایمنی مسئولیت بسیاری از ویژگی های این اختلالات را بر عهده دارد، اما به طور کامل نمی دانند که چگونه آنها منجر به اختلالات خاص این بیماری می شوند.

جهش در ژن هایی که شناخته شده است با سندرم ژوبرت همراه است، حدود ۶۰ تا ۹۰ درصد از همه موارد این بیماری را تشکیل می دهد. در موارد باقی مانده، علت ژنتیکی ناشناخته است!

میزان شیوع سندرم ژوبرت

تخمین زده می شود که سندرم ژوبرت بین:

• ۱ در هر ۸۰،۰۰۰ تا ۱ در هر ۱۰۰،۰۰۰ نوزاد تاثیر می گذارد.

با این حال، این برآورد ممکن است خیلی کم باشد، زیرا سندرم ژوبرت چنین طیف وسیعی از ویژگی های احتمالی را دارد و احتمالا در معرض تشخیص نیست.

الگوی وراثت سندرم ژوبرت

الگوی وراثت سندروم ژوبرت عمدتا به روش اتوزوم مغلوب است. یعنی فرد باید جهش در هر دو نسخه ژن از هر سلول را داشته باشد.

افراد دارای یک نسخه جهش یافته از ژن (که از هر یکی از والدین آن را دریافت کرده اند) به عنوان ناقل شناخته می شوند. ناقل اتوزومی مغلوب معمولا نشانه یا نشانه ها را ندارند (بدون آسیب هستند). هنگامی که ۲ ناقل وضعیت اتوزوم مغلوب میخواهند فرزند دار شوند، احتمال بیماری فرزند شامل:

• احتمال ۲۵٪ تحت تاثیر قرار گرفتن (بیمار)
  
• احتمال ۵۰٪ برای (ناقل) بودن بیماری مانند هر والدین
• احتمال ۲۵٪ بدون تأثیر و نه ناقل (سالم)
  

وراثت وابسته به X

در موارد نادر، زمانی که سندروم ژوبرت ناشی از جهش در ژن OFD1 در کروموزوم X است، آن را به شیوه ای از طریق وابسته به X به ارث می رساند.

وراثت وابسته به X معمولا در مردان، که فقط یک کروموزوم X (و یک کروموزوم Y) دارند، رخ می دهد. زنان دارای دو کروموزوم X هستند، بنابراین اگر آنها در یک کروموزوم X یک جهش داشته باشند، آنها هنوز یک نسخه از ژن سالم در کروموزوم دیگر X خود دارند و به طور معمول تحت تاثیر (بیماری) قرار نمی گیرند.

اگر یک مادر ناقل الگوی وراثت وابسته به X باشد و پدر سالم، خطر ابتلا کودکان بستگی به جنسیت هر کودک دارد:

• هر پسر ۵۰٪ شانس دارد که تحت تاثیر قرار نگیرد و احتمال ۵۰٪ بیماری آن وجود داشته باشد
• هر دختر ۵۰٪ شانس دارد که تحت تاثیر قرار نگیرد و احتمال ۵۰٪ برای ناقل ناخالص باشد

(پس در الگوی وابسته به X دختری به شکل خالص ژن معیوب را نخواهد داشت)

اگر پدر دارای کروموز وابسته به X باشد و مادر سالم باشد، همه پسران بی تاثیر و سالم خواهند بود و تمام دختران،  ناقل  و دارای کروموزوم نامطلوب خواهند بود.

افرادی که سوالات خاصی در مورد وراثت سندرم ژوبرت برای خود یا اعضای خانواده دارند، تشویق می شوند با یک مشاور ژنتیک صحبت کنند. مشاور ژنتیک می تواند در موارد زیر به شما کمک کند:

• ارزیابی سابقه خانوادگی به طور کامل
• رسیدگی به سوالات و نگرانی ها
• ارزیابی خطرات وقوع مجدد در فرزندان
• تسهیل تست ژنتیک در صورت تمایل
• بحث در مورد گزینه های باروری

تشخیص سندروم ژوبرت چگونه است؟

تشخیص سندرم ژوبرت براساس علامت های ظاهری و همچنین نشانه دندان نیش در MRI است.

تشخیص سندرم ژوبرت “کلاسیک” یا “خالص” بر اساس وجود سه معیار اصلی زیر است:

• نشانه دندان مولر (نیش) در MRI
• هايپوتوني (تون عضلانی ضعیف) در دوران پس از زايمان همراه با رشد آتاکسی (عدم هماهنگی و تعادل) درآینده
  
• تاخیر رشدی، معلولیت یا کم توانی ذهنی

(بهتر است از کم توانی ذهنی بجای معلولیت استفاده کنیم: هر آنچه در رابطه با کم توانی ذهنی باید بدانید)

ویژگی های اضافی که اغلب در افراد مبتلا به سندرم ژوبرت مشخص شده اند شامل یک الگوی تنفس غیر طبیعی (تاکی پنه متناوب و / یا آپنه) و حرکات غیر طبیعی چشم هستند.

اصطلاح “سندرم ژوبرت و اختلالات مرتبط با آن (JSRD)” به افراد مبتلا به سندرم ژوبرت اشاره دارد که یافته های دیگری مانند دیستروفی شبکیه، بیماری کلیوی، کلوبام چشم، انسفالوسل پس سری(بافت برجسته در پشت جمجمه)، فیبروز از کبد، پلی داکتیلی و یا سایر اختلالات…

در نهایت تعداد قابل توجهی از افراد مبتلا به سندرم ژوبرت خالص که در دوران نوزادی یا دوران کودکی تشخیص داده شده است، یافته های بیشتری را نشان می دهند که نشان دهنده ی JSRD است.

در حالی که جهش در بسیاری از ژن ها با سندرم ژوبرت مرتبط است، آنها فقط در حدود ۵۰٪ از افراد مبتلا آزمایش ژنتیکی داده اند، شناسایی می شوند. بنابراین، آزمایش ژنتیکی برای تشخیص سندرم ژوبرت یا JSRD الزامی نیست.

پیش آگهی سندروم ژوبرت

پیش آگهی نوزادان مبتلا به سندرم ژوبرت بستگی به اینکه ورمیس مخچه رشد کرده است یا بخشی از آن وجود ندارد. همچنین به میزان و شدت درگیری سایر اعضای بدن مانند کلیه ها و کبد نیز بستگی دارد

بعضی از کودکان شکل خفیفی از اختلال را دارند: دارای مشکلات جزئی حرکتی و پیشرفت ذهنی خوب هستند، در حالی که دیگران ممکن است دارای اختلالات حرکتی شدید، اختلال در رشد ذهنی و اختلالات چندگانه باشند.

درمان سندروم ژوبرت

هنوز هیچ درمان کاملی برای سندرم ژوبرت وجود ندارد، بنابراین درمان بر علائم تمرکز دارد.

نوزادانی که دارای تنفس غیر طبیعی هستند ممکن است  نیاز به استفاده از مانیتور تنفسی (آپنه) برای استفاده در خانه، به ویژه در شب داشته باشند. گفتار درمانی، کاردرمانی و فیزیوتراپی برای برخی افراد مفید است.

افراد مبتلا به نقص قلب، شکاف لب یا کام و یا تشنج ممکن است نیاز به مراقبت های پزشکی بیشتری داشته باشند.